La Hermandad se funda en 1.944 por iniciativa del entonces Gobernador Civil de Cádiz, Ricardo Zamora García. Procesionaba con el misterio que hoy se conserva en la Santa Cueva, saliendo del templo de San Francisco a las doce del mediodía del Viernes Santo y recogiéndose a las tres de la tarde en la Catedral; durante el itinerario procesional se realizaba el Sermón de las Siete Palabras.
Queda postrada esta Hermandad en 1.962, hasta que un grupo de devotos la reorganiza el 3 de agosto de 1.983 en la Parroquia de la Merced, volviendo a salir en la tarde del Viernes Santo de 1.987. La penitencial ha tenido diversas sedes canónicas desde esa fecha: la Real Capilla del Pópulo, Parroquia de San Severiano, hasta volver a la actual.
El viernes 10 de Julio de 2.009, festividad de San Cristóbal, el Delegado Episcopal de Hermandades y Cofradías, Rvdo. D. Sebastián Llanes Blanco, y a solicitud de la propia Hermandad, emite Decreto autorizando el cambio de título que hasta el momento ostentaba, quedando de la siguiente manera: "Venerable y Mercedaria Hermandad de Penitencia de las Siete Palabras del Santísimo Cristo de la Sed y María Santísima de la Piedad".
